Les Prédispositions génétiques au syndrome Sein-Ovaire (HBOC) :Qu’en est-il en 2022 ?

Résumé

Cinq à 10 % des cancers du sein et 10 à 20 % des cancers de l’ovaire se développent dans un contexte de prédisposition obéissant à un  Modèle mendélien (ou monogénique) autosomique dominant.

Les gènes BRCA1, BRCA2, PALB2, d’une part, et MMR (syndrome de Lynch comprenant le risque de cancer de l’ovaire), d’autre part, sont entrés dans la pratique médicale ; d’autres gènes sont encore en cours d’exploration. L’identification d’un variant génétique délétère chez un cas index (personne pour laquelle l’analyse in extenso  des gènes associés à une prédisposition donnée est réalisée) autorise la réalisation de tests ciblés chez les apparentés.

Chez une femme avec la mutation BRCA1, le risque cumulé de cancer du sein est de près de 70% et d’environ 40% pour le cancer de l’ovaire. Pour BRCA2, le risque est légèrement plus faible et en ce qui concerne le risque ovarien, cela dépend de la localisation de la mutation sur le gène. En revanche ce dernier augmente le risque sur le sein avec l’âge.

Cet Article est une revue de la littérature sur les prédispositions génétiques dans le syndrome Sein/Ovaires.

Mots clés : Mutations génétiques, BRCA, PALB2, Cas index, risque cumulé, test apparentés, chirurgie prophylactique.

SUMMURY

A predisposition obeying an autosomal dominat Mendelian (or monogenic) model underlies 5% t 10% of breast cancers and 10% to 20% of Ovarian cancers The BRCA1, BRCA2, PALB2 genes, on the one hand, and MMR (Lynch syndrome including the risk of ovarian cancer), on the other hand Benn introduced  to the medical practice; other genes are still being explored. The identification of a deleterious genetic variant in an index case (person for whom the in-full analysis genes associated with a given predisposition is carried out) authorizes  the performance of targeted tests in relatives. In a woman with the BRCA1 mutation, the cumulative risk of breast cancer is almost 70% and about 40% for ovarian cancer. For BRCA2 the risk is slightly lower and for ovarian risk, it depends on where the mutation is located on the gene. Alternatively, age increases the breast cancer risk.
This Article is a review of the literature on the genetic predispositions in the Breast/Ovarian syndrome.

Keywords being: Gene mutations, BRCA, PALB2, index case, cumulative risk, relativity test, prophylactic surgery.

I/ Introduction :

Cinq à 10 % des cancers du sein et 10 à 20 % des cancers de l’ovaire se développent dans un contexte de prédisposition obéissant à un modèle mendélien (ou monogénique) autosomique dominant.

Les gènes BRCA1, BRCA2, PALB2, d’une part, et MMR (syndrome de Lynch comprenant le risque de cancer de l’ovaire), d’autre part, sont entrés dans la pratique médicale ; d’autres gènes sont encore en cours d’exploration. L’identification d’un variant génétique délétère chez un cas index (personne pour laquelle l’analyse in extenso des gènes associés à une prédisposition donné est réalisée) autorise la réalisation de tests ciblés chez les apparentés. L’information de la parentèle,  incombe au cas index. Lorsque le variant est présent chez une apparentée testée, des mesures de dépistage et de prévention adaptées sont alors mises en place.

L’oncogénétique a pour objectif principal de caractériser une sous-population à haut risque de développement de cancers à un âge précoce afin de préconiser les recommandations pour un parcours optimisé de suivi et de soins. La consultation d’oncogénétique contribue à évaluer un risque individuel à partir d’une histoire familiale. Par une approche familiale de génétique formelle, il s’agit de repérer les familles avec une forte agrégation de cancers( panel de génes), éventuellement évocatrice d’un syndrome de prédisposition héréditaire.[1]

II/ Prédispositions génétiques associées au cancer du sein

Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été identifiés en 1994 et 1995 par liaison génétique à partir de familles à cas multiples de cancer du sein et de l’ovaire. Moins de 5 % (1/20) des femmes atteintes d’un cancer du sein sont porteuses d’un variant constitutionnel (mis en évidence à partir de l’ADN extrait des globules blancs circulants, témoin du patrimoine génétique de la personne testée) délétère de l’un de ces

2 gènes. Dans la population générale, on retient qu’au moins 1 personne sur 500, homme ou femme, est porteuse d’un tel variant. Le risque de cancer du sein cumulé à l’âge de 70 ans est de 57 % (IC95 :

47-66) pour BRCA1 et de 49 % (IC95 : 40-57) pour BRCA2 dans la méta-analyse de S. Chen et al. [2].Un cas de cancer du sein avant l’âge de 51 ans dont le phénotype tumoral est triple négatif, c’est-à dire caractérisé par l’absence de récepteurs aux estrogènes et à la progestérone et d’amplification du gène HER2, est un élément d’orientation vers une prédisposition génétique BRCA1. Si l’âge moyen au diagnostic d’un premier cancer est jeune (en moyenne de 41 ans) [3], il y a cependant une large distribution des âges au diagnostic, entre 30 ans, voire exceptionnellement moins, et plus de 65 ans. Après un premier cancer, le RR d’atteinte controlatérale est néanmoins de 3 à 4 par rapport à celui des femmes atteintes d’un cancer sporadique. Le défaut de pénétrance et la variabilité des âges au diagnostic reflètent l’existence de facteurs modificateurs des risques, qu’ils soient génétiques ou non. La caractérisation de ces facteurs modificateurs est un enjeu épidémiologique majeur ayant pour objectif une estimation individuelle du risque.[2]

Le gène PALB2 (Partner and localizer of BRCA2), identifié par une approche gène candidat dans des études cas-témoins, est entré récemment dans la pratique diagnostique. Le corollaire du mode de son identification est que la pénétrance, résultante de facteurs modificateurs de risque encore non identifiés, est aujourd’hui moins précise que celle des variants délétères BRCA1 et BRCA2. Néanmoins, on retient actuellement que le niveau moyen de risque mammaire est proche de celui de BRCA2, soit 35 % de risque jusqu’à 70 ans (IC95 : 26-46) [3]. Les variants délétères du gène PALB2 sont rares, 10 fois moins fréquents que ceux de BRCA1 ou 2. De plus, il est à noter que PALB2, comme BRCA2, est l’un des gènes de la maladie de Fanconi, maladie dont sont atteints les enfants lorsqu’ils sont porteurs d’un variant délétère sur chacune des 2 copies du gène.[3,2,4]

III/ Prédispositions génétiques aux cancers épithéliaux de l’ovaire :

Environ 4 500 cas de cancer de l’ovaire, dont 90 % sont d’origine épithéliale, sont diagnostiqués chaque année en Occident. Le risque cumulé au cours de la vie est de l’ordre de 1 %. On estime que 20 % environ des cancers de l’ovaire sont liés à une prédisposition génétique obéissant à un modèle mendélien autosomique dominant.

Les 2 principales prédispositions concernent les gènes BRCA1 et BRCA2, d’une part, et, d’autre part, le syndrome de Lynch caractérisé le plus souvent par la présence d’un variant délétère d’un des 4 gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2).

Le risque cumulé de cancer de l’ovaire à 70 ans est estimé à 40 % pour BRCA1 (IC95 : 35-46) et à 18 % pour BRCA2 (IC95 : 13-23) [2]. On note une prédominance de carcinome séreux de haut grade (type II) dans les prédispositions génétiques BRCA1 et BRCA2. Le syndrome de Lynch doit, quant à lui, être suspecté devant une histoire familiale de cancers coliques, endométriaux, ovariens, des voies excrétrices urothéliales, de l’intestin grêle ou des voies biliaires(pour les localisations plus rares). De plus, tout cas de cancer de l’ovaire avant l’âge de 61 ans doit faire rechercher au niveau tumoral une instabilité des microsatellites (MSI), très évocatrice d’un syndrome de Lynch.

Sa présence doit conduire à une analyse constitutionnelle des gènes MMR. Parmi les carcinomes ovariens, on observe une sur représentation des types histologiques endométrioïdes, à cellules claires et mucineux  (tumeurs de type I). Le risque moyen de cancer de l’ovaire (quel que soit le gène MMR) à 70 ans est de 8 % (IC95 : 2-37). Le risque est cependant différent selon le gène impliqué : il est de 24 % (IC95 : 3-52) en cas d’altération du gène MSH2 [5, 4].

En ce qui concerne le gène PALB2, les données de la littérature sur le risque associé de cancer de l’ovaire sont pour l’instant non concordantes( 5%). Enfin, des gènes tels que les paralogues1 de RAD51 (RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2 et XRCC3) pourraient être associés à un risque augmenté de cancer de l’ovaire et possiblement de cancer du sein. Cependant, le niveau de risque n’est pas clairement établi et nécessite des données complémentaires avant de proposer des mesures de dépistage et/ou de chirurgie préventive adaptées D’autres gènes de prédisposition à forte pénétrance sont beaucoup plus rarement impliqués dans la survenue d’un cancer de l’ovaire, il faut cependant citer le rare carcinome hypercalcémiant à petites cellules (SCCOHT), qui atteint la jeune femme et qui est associé à un variant constitutionnel mono-allélique délétère du gène SMARCA4 dans 40 % des cas [6,4,1].

IV/ Comment repérer les femmes à risque très élevé de cancer du sein et de l’ovaire ?

Quelles personnes faut-il adresser en consultation d’oncogénétique ?

Certaines caractéristiques de l’histoire personnelle et/ou familiale doivent amener le médecin traitant ou le gynécologue à orienter sa patiente vers une consultation d’oncogénétique[4]. Le tableau I présente les situations familiales évocatrices d’une prédisposition héréditaire pour lesquelles la probabilité d’identifier un variant délétère sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 est d’au moins 10 %.

Les éléments évocateurs d’une prédisposition génétique sont le jeune âge au diagnostic (par rapport à l’âge moyen dans la population générale), les lésions tumorales multiples, l’association de localisations différentes évoquant un syndrome et certaines caractéristiques histologiques. Pour faciliter l’orientation des personnes susceptibles d’être concernées par une prédisposition aux cancers du sein et/ou de l’ovaire, un score facile d’utilisation a été développé par F. Eisinger tableau II [7, 4]. Ce score se calcule séparément dans chacune des branches parentales.

Si le score calculé dans l’une des branches est supérieur ou égal à 3, une consultation d’oncogénétique doit être proposée à la famille, en orientant en priorité, si possible, une personne ayant été atteinte d’un cancer appartenant au spectre tumoral de la prédisposition suspectée.

Tableau I. Exemples d’histoires familiales pour lesquelles

la probabilité de détection d’une prédisposition génétique

BRCA1 ou BRCA2 est d’au moins 10 %.

• 3 cas de cancer du sein ou de l’ovaire appartenant à la même branche parentale et survenant chez des apparentées au premier ou au second degré, en passant par un homme
• 2 cas de cancer du sein si :

– Apparentées au premier degré dont l’âge au diagnostic d’au moins 1 cas est inférieur ou égal à 40 ans

– Apparentés au premier degré dont au moins 1 cas est masculin.

• 2 cas de cancer du sein et de l’ovaire chez des apparentées
• 1 seul cas si (critère individuel) :

– Cancer du sein et cancer primitif de l’ovaire chez la même personne

– Cancer du sein chez un homme

– Cancer du sein diagnostiqué à moins de 35 ans

– Cancer du sein de phénotype tumoral triple négatif (< 51 ans)

– Cancer de l’ovaire séreux de haut grade.

Tableau II. Score d’Eisinger : critère d’indication de consultation

d’oncogénétique selon le cancer et l’âge au diagnostic

des individus dans une même branche parentale.

Situations Scores

Mutation BRCA1 ou BRCA2 identifiée dans la famille 5

Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4

Cancer du sein chez une femme entre 30 et 39 ans 3

Cancer du sein chez une femme entre 40 et 49 ans 2

Cancer du sein chez une femme entre 50 et 70 ans 1

Cancer du sein chez un homme 4

Cancer de l’ovaire 3

Interprétation en fonction du score total : additionnez les cas de la même branche parentale.

– Score de 5 et plus : excellente indication de consultation d’oncogénétique.

– Score compris entre 3 et 4 : indication possible d’une consultation  d’oncogénétique.

– Score de 2 et moins : utilité médicale faible.[7,4]

V/ Une prise en charge adaptée

Toutes les femmes porteuses d’une variation constitutionnelle délétère du gène BRCA1 ou BRCA2 ou d’un syndrome de Lynch doivent bénéficier d’une prise en charge spécifique fondée sur le dépistage adapté et/ou la chirurgie préventive selon les recommandations de l’INCa  tableau III [8].

L’établissement d’un plan personnalisé de suivi (PPS) est réalisé et validé lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.

Des consultations de soutien psychologique sont proposées à toutes les étapes de la démarche d’oncogénétique, notamment avant la réalisation de la chirurgie prophylactique. Les recommandations sont en cours de réactualisation pour les prédispositions  génétiques associées aux gènes BRCA1 et BRCA2. Des recommandations concernant le gène PALB2 sont en cours d’élaboration pour le suivi mammaire.

Il faut noter que les recommandations américaines sont fondées sur un niveau de surveillance mammaire équivalent à celui des femmes porteuses d’une anomalie constitutionnelle délétère BRCA1 ou BRCA2, avec une chirurgie préventive mammaire optionnelle [9, 4], mais aujourd’hui sans recommandation d’annexectomie préventive, compte tenu des données non concordantes sur le risque de cancer de l’ovaire.

Tableau IV. Stratégies de prévention et de dépistage recommandées en cas de prédisposition génétique BRCA1 et BRCA2 (femme indemne) : extrait du référentiel “Femmes à risque” de l’institut Curie.

Surveillance mammaire

• Examen clinique mammaire tous les 6 mois à partir de l’âge de 20 ans
• Imagerie à partir de l’âge de 30 ans, réalisation annuelle,

sur une période n’excédant pas 2 mois d’une IRM mammaire, d’une mammographie ± échographie mammaire

Mastectomie prophylactique bilatérale (option) : peut être discutée à partir de l’âge de 30 ans.

Surveillance pelvienne

Examen clinique gynécologique annuel à partir de l’âge de 20 ans.

• Échographie pelvienne par voie endovaginale annuelle  à partir de l’âge de 35 ans
• Annexectomie bilatérale prophylactique recommandée

L’âge de réalisation dépend du gène impliqué (BRCA1 ou BRCA2), de l’existence d’antécédents de cancer de l’ovaire dans la famille et le cas échéant de l’âge de survenue du ou des cancers de l’ovaire dans la famille.

VI/ Enjeux Théranostiques de l’identification d’un variant délétère dans un gène de prédisposition au cancer de l’ovaire.

Le rôle prépondérant des gènes BRCA1/2 dans les processus de réparation de l’ADN, et leur défaut de fonction en cas de mutation germinale est à l’origine du développement de nouvelles approches thérapeutiques exploitant ce talon d’Achille des tumeurs, avec  notamment l’émergence récente des inhibiteurs de la Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP).

Cette classe thérapeutique a d’abord été développée en clinique dans les cancers ovariens avec ou sans mutation BRCA1/2. Plus récemment, les résultats de grandes études comparatives ont permis l’enregistrement de deux inhibiteurs de PARP, olaparib et talazoparib, dans les cancers du sein métastatiques avec mutation germinale BRCA1/2. [10]

Si l’efficacité thérapeutique se confirme, les cancers de l’ovaire (et autres tumeurs du spectre de Lynch) pourront bénéficier de ces nouvelles thérapies ciblées. On peut s’attendre, compte tenu de l’augmentation des besoins, en particulier si l’indication des inhibiteurs de PARP chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate et l’intérêt de l’immunothérapie sont confirmés, à ce que le dispositif actuel d’oncogénétique soit complété par l’introduction de nouvelles modalités d’information sur les enjeux des tests réalisés au niveau tumoral. Les professionnels (oncogénéticiens, oncologues, biologistes moléculaires, conseillers en génétique) vont devoir se coordonner et s’organiser afin que le service médical rendu soit  maximal pour les patients et leur famille.[4]

Quand le test génétique revêt un caractère d’urgence

L’utilisation du test génétique en urgence se vérifie particulièrement quand son résultat peut avoir un impact sur le choix des modalités du traitement chirurgical ou des conséquences sur le traitement médical de la patiente : selon la sensibilité aux sels de platine, dans le cas des tumeurs du sein triple-négatives ou, de façon imminente, pour la prescription de thérapies ciblées comme avec les inhibiteurs enzymatiques des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) seuls ou en association avec une immunothérapie, qui font actuellement l’objet d’essais cliniques.[10,1]

VII/ Recommandations 2019 pour l’élargissement du spectre des gènes analysés chez le cas-index : les panels multigènes

Les progrès technologiques les plus récents permettent aujourd’hui  de rechercher des mutations sur plusieurs gènes de façon simultanée.

Ainsi, en une seule analyse, des données qui portent sur un ensemble de gènes susceptibles d’intervenir dans la prédisposition au cancer  peuvent être obtenues. Ces nouvelles techniques (NGS, next generation sequencing) de séquençage à haut débit permettent de tester l’ensemble des gènes susceptibles d’intervenir dans la prédisposition au cancer du sein [11,12,13]. L’analyse actuellement réalisée, dite en panels multigènes, est notamment étendue aux gènes impliqués dans la recombinaison homologue [14, 15], dont les gènes majeurs, BRCA1, BRCA2 ou PALB2. Selon l’expertise conduite par Unicancer, une analyse de 13 gènes est recommandée [16]. Selon le gène concerné, le niveau de risque de cancer varie. Les dispositions de prise en charge préconisées pourront donc être modulées en fonction du gène muté et des progrès de nos connaissances, au fur et à mesure de l’expérience accumulée au niveau international. Il faut souligner l’importance conjointe et prédominante de l’histoire familiale selon les recommandations de la Haute autorité de santé de 2014[17].

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