Priorisation de la Chirurgie Digestive Oncologique et bariatrique en période de reprise de la pandémie COVID 19 -Critères de sélection

INTRODUCTION 

La pandémie due au COVID 19 a obligé les praticiens de la santé ainsi que les institutions économiques sanitaires à modifier le circuit de prise en charge chirurgicale toutes spécialités confondues et en particulier, en chirurgie  digestive et oncologique. En effet, il a été demandé  à tous les établissements de déprogrammer, sans délai et sans préjudice de perte de chance pour les patients, toutes les interventions chirurgicales non urgentes nécessitant un recours à la réanimation postopératoire et/ ou à la surveillance continue. Cette mesure avait pour objectif  une redistribution des ressources logistique et humaine pour libérer des places dans les services de réanimation  mais également de ne pas exposer un opéré récent à une infection délétère par le virus.  

Les grandes lignes directrices étaient les suivantes : 

• La chirurgie d’urgence restait  prioritaire. 
• Les interventions pour chirurgie fonctionnelles devaient être  reportées. 
• La chirurgie par laparoscopie devait suivre des règles strictes pour ne pas 

exposer les professionnels à un sur-risque. 

Deux voies clairement définies et obéissant à un protocole strict ont été recommandées  afin de séparer les patients sains de ceux infectés et ou/ Suspects avec des circuits de prise en charge distincts à toutes les étapes de la prise en charge chirurgicale. [1] 

La  principale problématique  concernait la chirurgie oncologique : opérer ou reporter ?   Toute la question avait été dans un premier temps d’évaluer  le risque de contamination qui devait être mis en balance avec le retard de prise en charge chirurgical. 

Des publications internationales ont défini les conduites à tenir en fonction de chaque organe et de chaque stade et que nous avions largement rapportées dans nos précédentes newsletters. Toutes mettaient en garde contre la contamination nosocomiale du patient et du personnel au covid 19 lors de l’acte opératoire. 

Les thérapeutiques Néo-Adjuvantes avaient été recommandées et pour les pathologies cancéreuses au stade de début le report de quelques semaines avait été préconisé et considéré sans conséquences sur le pronostic.[2,3,4,5,6] 

Après stabilisation  et amélioration de la situation sanitaire la problématique était la suivante : 

Comment les chirurgiens, les anesthésistes et les administrateurs de la santé peuvent-ils  répondre à cette demande accrue  sans précédent  dans un contexte économique en crise et un personnel médical et paramédical épuisé ? 

Comment absorber l’arriéré chirurgical en assurant une bonne  qualité et un accès aux soins dans des délais raisonnables ? 

Les recommandations de la communauté chirurgicale préconisaient le recours à la RAAC, et que nous avions appuyé dans une revue de la littérature, seule alternative à la gestion de cette crise sans précédent. 

L’émergence de cette deuxième vague mondialement rapportée n’a laissé aucun répit ni au personnel soignant  ni aux institutions sanitaires et économiques et n’a pas permis  de continuer la réhabilitation, l’organisation et la priorisation des actes chirurgicaux entamées quelques semaines plutôt. 

Impact de la réorganisation du système sur le parcours de soins en chirurgie du cancer 

L’étude française ONCOCARE-COV a confirmé une réduction d’activité en termes de dépistage (-86%), prélèvements histopathologiques (-48%), analyses biomoléculaires (-69%), consultations d’annonce (-54%), évaluations onco-gériatriques (-86%) et nouveaux patients discutés en RCP (-39%). [7] 

La baisse d’activité thérapeutique était également importante sur le plan chirurgical (-30%) et à un niveau moindre pour la radiothérapie (-16%) et la chimiothérapie (-9%). [7] 

Nos points de réflexion principaux porteront sur : 

• les conséquences pronostiques de ces retards diagnostiques et thérapeutiques  qui ne sont pas encore connues mais des analyses de modélisations sont inquiétantes [8,9] 
• l’impact d’un autre  report de prise en charge chirurgicale en balance avec le sur-risque de mortalité en cas d’infection respiratoire grave due au coronavirus après recours ou pas aux thérapeutiques néo-adjuvantes. 

Quelles seraient les conséquences d’un allongement du délai de prise en charge chirurgical, plus important que prévu, sur le géni évolutif des tumeurs malignes sachant qu’il est impossible pour le moment de prédire à ce jour quand et comment des activités normales pourront reprendre ? 

Les conséquences possibles rapportées : 

• Risque de mortalité patent; 
• Dysfonction permanente d’un membre ou d’un organe ; 
• Néoplasie rapidement évolutive; 
• Progression de la maladie : 
• Geste opératoire plus lourd voire même inopérabilité 
• Morbidité importante du traitement adjuvant
• Quels sont  les sur-risques d’infections respiratoires ? 

Les dernières données de recherche montrent que les patients atteints de tumeurs sont plus susceptibles d’être infectés par de nouveaux coronavirus en raison du statut immuno-déficient systémique causé par la maladie tumorale, les traitements oncologiques (Radiothérapie, Chimiothérapie) et la chirurgie. Les patients opérés ou traités par chimiothérapie dans le mois précédant l’infection avaient une forme grave dans 75% des cas, représentant un risque relatif en analyse multivariée de 5,34 (IC95% 1,80-16,18, p=0,0026) [10]. Un article publié récemment sur l’expérience des équipes Chinoises [11] semble montrer que les patients porteurs d’un cancer sont plus susceptibles de développer une infection par le virus en raison de leur état d’immunodépression secondaire au cancer, aux chimiothérapies et à la chirurgie. Cet article souligne également que ces patients sont à plus haut risque de développer des épisodes sévères (39% vs 8%). Les patients ayant été opérés ou ayant reçu une chimiothérapie anticancéreuse dans le mois précédant l’apparition du virus avaient un risque supérieur (75%) de développer un épisode sévère que ceux n’ayant pas été opéré ou n’ayant pas reçu de chimiothérapie (43%). Il a été reproché à cette étude un nombre peu important et « beaucoup de critiques sur le plan de la méthodologie », très probablement en rapport avec le caractère urgent et inédit de la situation. [10] 

Le risque de décès de COVID-19 chez les patients traités pour un cancer a été surévalué dans les premières études chinoises. Dans plusieurs larges cohortes européennes et américaines, le décès et la sévérité de la COVID-19 étaient essentiellement liés aux caractéristiques générales des patients avec un faible impact de la chimiothérapie.[12,13]  Dans la cohorte française GCO-002 CACOVID-19 (n=1289), les facteurs cliniques indépendants associés au décès étaient en analyse multi varié, le sexe masculin (OR=1,73, IC95%: 1,18-2,52), l’état général ECOG ≥ 2 (OR=3,23, IC 95%: 2,27-4,61), et l’indice de comorbidités Charlson actualisé (ICCa) (OR=1,08, IC 95%: 1,01-1,16) [12]. 

Dans ce sens l’exposition des patients à un sur-risque de morbi-mortalité post-opératoire doit être prise en compte et incluse dans le choix de la stratégie retenue qui n’est plus une question de Réhabilitation mais de Priorisation. 

Principes directeurs guidant les décisions de priorisation. 

Soutenir l’orientation de chaque patient en contexte exceptionnel de pandémie face au délestage des capacités opératoires et assurer une allocation juste et équitable face à une diminution des ressources  au bloc opératoire. 

Quatre étapes séquentielles complexes car  fondées sur des critères essentiellement  cliniques : 

• Détermination de la capacité du bloc opératoire : 
• Chirurgiens et anesthésistes disponibles 
• Ressources humaines (infirmière, inhalothérapeute, personnel de soutien) 
• Médicaments (dont anesthésiants) 
• Équipements de protection individuelle 
• Salle de réveil, lits d’hospitalisation et respirateurs et Soins intensifs si requis. 
• Triage des patients 
• Les plus à risque pour leur survie et qu’aucun autre traitement alternatif n’est possible ou disponible; 
• Le risque d’exposer le patient à la COVID-19 et ses conséquences est plus faible que le bénéfice de la chirurgie 
• Approchant le plus de la date maximale de chirurgie ou l’ayant dépassée le plus 
• Requérant le moins de temps opératoire et de ressources possibles (lorsque les ressources sont le moins disponibles ; 
• Ayant le plus de chances de récupérer rapidement(ASA)  et que l’accès aux produits sanguins est possible si requis 

Situation très difficile car basée uniquement sur le Jugement clinique,  doit faire l’objet de concertation pluridisciplinaire et doit se baser sur les recommandations de sociétés savantes. 

« Une approche éthique ne se limite pas à choisir comment faire pour bien faire, il faut aussi pouvoir justifier le choix fait »  

Spécificité de prise en charge par organe 

A/ Le Cancer colo-rectal 

Morbi-mortalité : 

En chirurgie colorectale, la mortalité et la morbidité post-opératoires sont évaluées respectivement à 3,4% et 35% dans l’étude de l’AFC [14]. Cette étude prospective a inclus 1421 malades et la mortalité à trois mois était de 6,3 %. Quatre facteurs de risque essentiellement: 

• le caractère urgent de la chirurgie (risque relatif 4,42),  
• les antécédents neurologiques (risque relatif 3,85),  
• la perte de poids supérieure à 10 % du poids initial (risque relatif 3,42) 
• et l’âge supérieur à 70 ans (risque relatif 2,16). Pour la chirurgie du rectum, c’est la fistule anastomotique qui est la complication la plus redoutée, avec une fréquence de 15 à 26% (Greccar 5) et une mortalité associée comprise entre 6 et 39% [15]. 

Impact oncologique du délai d’attente 

Le délai de 8 semaines, initialement défini aux formes avancées, entre la fin de la radiochimiothérapie et la chirurgie  pourra être porté à 12 semaines sans conséquences néfastes  selon l’étude de (Greccar 6) [16]  

 Ce ne sera donc pas les patients en début ou en cours de traitement qui nous poserons problème mais les patients ayant déjà terminé ce traitement et dont la chirurgie était déjà planifiée. 

C’est cette catégorie qui rentrera dans le cadre du programme de priorisation et dont il faudra prendre en considération le risque oncologique, le risque d’évolution vers l’occlusion ainsi que le risque d’immunodépression induite qui pourrait être extrêmement délétère. Une chimiothérapie d’attente pourra être proposée [17] en cas de délai de programmation trop lent. 

B/Cancer du Pancréas 

Morbi-mortalité 

Elles restent élevées dans  la duodénopancréatectomie céphalique. La revue des données du PMSI en France estime le taux de mortalité à 8,2%. [18] Les taux de complications globales et sévères sont respectivement de 75% et 30%, avec par ordre de fréquence les complications spécifiques (fistule pancréatique, hémorragie) et les complications infectieuses.  

Après splénopancréatectomie gauche, la mortalité est de  (3%), le taux de complications de 25%. [19] 

Impact oncologique du délai d’attente : 

Deux études de cohortes rétrospectives des données du registre national nord-américain [20,21]  ont évalué l’impact du délai d’attente  et dont voici les conclusions : 

Mirkin et al [20] ont suggéré que la survie à long terme n’était pas affectée  par le délai d’attente.  

Dans l’étude publiée par Swords et al [21] les taux de mortalité étaient plus faibles pour les patients dont le temps d’attente était moyen (rapport de risque de 0,94 ; IC à 95 %, 0,90 à 0,97) et long (rapport de risque de 0,91 ; IC à 95 %, 0,86 à 0,96). 

Il n’y avait pas de différences en taux d’envahissement ganglionnaire, de non résécabilité locorégionale, de découverte d’extension métastatique à l’exploration et, ni de marges positives. 

La mortalité à 90 jours était plus faible dans le groupe ayant un temps d’attente moyen (rapport de cotes 0,75 ; IC à 95 %, 0,65 à 0,85) et dans le groupe ayant un temps d’attente long (rapport de cotes 0,72 ; IC à 95 %, 0,60 à 0,88). 

La priorisation devra évaluer la pertinence de l’intervention chirurgicale Chez les patients à faible risque opératoire. 

Dans le cas contraire, une chimiothérapie d’attente pourrait être proposée pour les lésions céphaliques en prenant en considération les risques oncologique et d’immunodépression induite qui pourrait être extrêmement délétère (drainage biliaire et dénutrition en particulier). 

C/ Cancers œsogastriques 

• Les taux de complications majeures après oesophagectomie polaire supérieure sont élevés, entre 36 et 64% dans l’étude MIRO, avec des taux de complications respiratoires majeures entre 18 et 30% [22].
• Après gastrectomie totale, les taux de complications majeures,  sont moindres  de l’ordre de 10 à 15%, avec principalement des  complications respiratoires et septiques. [23,24] 

Impact oncologique du délai d’attente 

Les cancers œsogastriques localisés, progressent généralement relativement lentement (quel que soit le sous type histologique) et le délai moyen de progression d’un stade localisé à un stade localement évolué ou métastatique est de 34 à 44 mois, au regard des données de la littérature asiatique. Par ailleurs le temps de doublement d’un cancer gastrique localement avancé est de 6,2 mois. [25,26] 

Les lignes directrices de priorisation recommandent  les thérapies préopératoires (Chimiothérapie néo adjuvante (FLOT en particulier radio chimiothérapie  néo adjuvantes). 

Si le traitement préopératoire  se termine au cours de l’épidémie, une  Chimiothérapie d’entretien est indiquée. Ses modalités devront- être discutées en RCP et adaptées au cas par cas, en prenant en considération le risque, non négligeable, d’immunosuppression chimio-induite. 

Pour les cancers justifiant d’une gastrectomie partielle, en raison du risque de complications plus limitées, l’intervention pourrait être proposée chez les patients à faible risque 

 Opératoire. [1] 

D/ Cancers primitifs du Foie 

Les risques de complications postopératoires doivent être estimés selon la nature du foie sous-jacent (cirrhose, stéatose) et le geste chirurgical programmé (hépatectomie mineure ou majeure, segments/secteurs hépatiques concernés).  Les taux de complications globales sont de 15 % et 45% après hépatectomie mineure et majeure, respectivement et de 4 et 20% pour les complications sévères. [27] Sur foie cirrhotique, la dernière étude rétrospective 

de l’AFC a permis de documenter des taux de complications globales et sévères de 44% et 11% respectivement. [28] 

Impact oncologique du délai d’attente 

Pour le carcinome hépatocellulaire, le risque de progression tumoral, menant à une situation de non résécabilité est limité, ne mettant pas en danger la vie à court terme. An et al. ont analysé rétrospectivement les données de 175 patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire sans aucun traitement. Le temps de doublement du volume tumoral médian était de 85,7 jours et avec une extrême supérieure à 851,2 jours. [29]Peu de données similaires sont disponibles pour le cholangiocarcinome intra hépatique. 

Ainsi au regard du faible de risque de progression tumoral sur la période épidémique, il sera proposé de reporter la prise en charge chirurgicale des patients présentant une tumeur primitive du foie. 

– En cas de lésion accessible à un geste d’exérèse hépatique mineure, selon les possibilités d’accès opératoires et l’évolution de l’épidémie, l’intervention pourrait être proposée chez les patients à faible risque opératoire, mais devrait être reportée dans le cas contraire. 

– En cas de nécessité d’un geste d’exérèse hépatique majeure, l’intervention doit être reportée, avec possibilité de préparation par  embolisation portale  et préparation nutritionnelle. Les risques septique et nutritionnel doivent-être pris en considération dans le cholangiocarcinome hilaire. 

– Les patients nécessitant une thermo-ablation pourraient bénéficier du programme de priorisation en adéquation avec l’évolution de l’épidémie.[1,29] 

E/ Chirurgie bariatrique 

Le recours aux endoscopies digestives et à l’abord laparoscopique en chirurgie bariatrique impliquant le recours aux aérosols avec émission  de monoxyde de carbone dans le pneumopéritoine, l’électro-cautérisation, l’ultracision  ou encore lors des insufflations per endoscopiques  préopératoires obligatoires avant toute chirurgie, augmenterait le risque de contamination virale du staff médical bien qu’aucune étude n’ait confirmé ces données à ce jour.[30,31] 

Le fort pourcentage de recours aux soins intensifs en postopératoires pour un syndrome Inflammatoire respiratoire systémique SIRS et/ou pour complications septiques a fortement plaidé en défaveur de ce type de chirurgie.[32]   

Il existe donc un besoin clair et urgent de stratégies pour atténuer les effets délétères qui devraient inclure des approches d’optimisation du contrôle métabolique et pondéral par des consultations de télémédecine, pour les autres le protocole de priorisation devra être enclenché en s’appuyant sur les données de la littérature . À ce jour, cependant, aucun consensus n’existe permettant d’identifier les différents degrés d’urgence en chirurgie bariatrique et métabolique hormis l’hémorragie, l’occlusion intestinale ou les écoulements ulcéreux. 

Morbi-Mortalité 

• Liée au diabète 

 Deux tiers des personnes diabétiques meurent de maladie cardiovasculaire, avec un  risque relatif(RR) de 1,8–2,6 fois plus élevé que chez les personnes sans diabète.[33] 

L’insulino-résistance avec impossibilité de régulation des glycémies à jeun, postprandiales et de l’HbA1c, témoin de la progression de la diminution et de l’altération des cellules β. 

L’étude TRIAD [34,35] a rapporté les principales complications Hypertension artérielle, maladie cardiovasculaire, rétinopathie, néphropathie  et neuropathie. 

Les facteurs spécifiques de la mortalité par pathologie cardiovasculaire dans les 4 à 8ans suivant l’apparition du diabète ont été identifiés: L’insulinothérapie couplée ou pas à la médication orale, l’hypercholestérolémie LDL, les antécédents de néphropathie, l’ accident vasculaire cérébral, l’angor, l’infarctus du myocarde, la maladie vasculaire périphérique, et l’utilisation de médicaments antihypertenseurs ou hypocholestérolémiants. 

Liée à l’obésité 

L’espérance de vie est  réduite de 5 à 20 ans. [36] Excluant la catégorie 1 (IMC 30–34 · 9 kg / m²), la mortalité toutes causes confondues est associée aux classes 2 (IMC 35–39 · 9 kg / m²) et 3 (IMC ≥40 kg / m²), correspondant aux candidats à la chirurgie bariatrique. [37] 

Ce mauvais pronostic est corrélé à l’importance des syndromes d’hypoventilation par hypercapnie persistante et permanente chez les patients de BMI supérieur à 50 kg/m2[38] associé à une mortalité avoisinant les 24% dans les 1,5 à 2ans d’évolution de la maladie et à la défaillance cardiaque qui croit de 1,4 fois pour chaque gain de 5 unités de BMI. [39] 

66% des patients obèses présentent une hépatite stéatosique. [40,41] pouvant conduire à une cirrhose hépatique non alcoolique, hépato carcinome et défaillance hépatique dans 15 à 20% des cas.[42] La stéatohépatite est corrélée avec une augmentation substantielle des micro et macro complications vasculaires et de la mortalité spécifique.[43,44,45,46]  

Principes de priorisation en chirurgie métabolique et bariatrique.  

Le degré de préjudice dépend de l’état général du patient, du bénéfice de l’acte chirurgical à  différents stades de la maladie, des disponibilité  et l’efficacité des thérapies pour le contrôle de la progression de la maladie en attente de chirurgie. 

La priorisation concerne les situations suivantes : l’insulinorésistance, des antécédents récents de défaillance cardiaques, rénales, hépatique, syndrome d’hypoventilation sévère, grosses difficultés de se mouvoir  et morbidités cardiométaboliques. [34] 

Les études ont montré que la prise en charge chirurgicale précoce augmentait considérablement les chances de rémission de la maladie métabolique [47], alors qu’une évolution chronique était émaillée d’échecs en dépit d’une prise en charge chirurgicale [48, 49,50] 

Conclusion 

De nombreux candidats à  une priorisation en chirurgie digestive oncologique et métabolique sont à risque élevé de morbidité et de mortalité  liées à leurs  comorbidités et à leurs conditions spécifiques.  Pour ces patients, l’accès au traitement chirurgical devrait-être priorisé sur la base des données  cliniques spécifiques au cas par cas en s’appuyant sur les réunions de concertation pluridisciplinaires et sur les recommandations des sociétés savantes.  

Cette approche inédite est surtout nécessaire en cette période de pandémie au COVID-19 où l’accès à la chirurgie est réduit. 

Ces crises sociétales stimulent souvent le développement de stratégies adaptatives  qui procurent des avantages longtemps après le passage de la tempête et dont le seul but est de minimiser la mortalité et la morbidité pour l’ensemble d’une population, par opposition au risque de mortalité et de morbidité individuel, et de veiller à ce que les décisions de priorisation soient guidées par des valeurs éthiques et soient empreintes d’une légitimité procédurale. 

Références bibliographiques 

1- Stratégie pour la pratique de la chirurgie digestive et oncologique en situation d’épidémie de COVID 19. Jean-Jacques TUECH & coll Journal de chirurgie viscérale 19.03.2020 Copyright © 2020 Elsevier. 

2- American college of surgeons:  COVID 19: Elective Case Triage Guidelines for Surgical Care. Updated March 27, 2020. 

3- SFCO Recommandations de la Société Française de Chirurgie Oncologique (SFCO)    pour l’organisation de la Chirurgie Oncologique durant l’épidémie de COVID-19. 

4- Recommendations for Triage, Prioritization and Treatment of Breast Cancer Patients during the COVID-19 Pandemic Giuseppe Curigliano &CO editorial board of The Breast Reference: YBRST 30349 April 2020. 

5- A Practical Approach to the Management of Cancer Patients During the Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic An International Collaborative Group The Oncologist 2020;25:1–10 

6- COVID-19 and endocrine diseases. A statement from the European Society of Endocrinology M. Puig&CO © Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature 2020. 

7- Brugel M, Carlier C, Essner C, Debreuve-Theresette A, Beck MF, Merrouche Y, Bouché O. Dramatic changes in oncology care pathways during the COVID-19 pandemic: The French ONCOCARE-COV study. Oncologist. 2020 Oct 28. doi: 10.1002/onco.13578. Online ahead of print.Oncologist. 2020. PMID: 33111460 

8- Sud A, Jones M, Broggio J, et al. Collateral damage: the impact on outcomes from cancer surgery of the COVID-19 pandemic. Ann Oncol 2020;31:1065-74. 

9- Maringe C, Spicer J, Morris M, Purushotham A, Nolte E, Sullivan R, Rachet B, Aggarwal A. The impact of the COVID-19 pandemic on cancer deaths due to delays in diagnosis in England, UK: a national, population-based, modelling study. Lancet Oncol 2020;21(8):1023-1034. 

10- Di Fiore F, Bouché O, Lepage C, et al; Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD); Société Nationale Française de Gastroentérologie (SNFGE); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD); Groupe Coopérateur multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR); Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (UNICANCER); Société Française de Chirurgie Digestive (SFCD); Société Française d’Endoscopie Digestive (SFED); Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO) and Société Française de Radiologie (SFR); Association Chirurgie Hepato-Biliaire et Transplantation (ACHBT). COVID-19 epidemic: Proposed alternatives in the management of digestive cancers: A French intergroup clinical point of view (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, SFR). Dig Liver Dis 2020 Jun;52(6):597-603. 

11- Liang W, Guan W, Chen R, Wang W, Li J, Xu K, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020;21(3):335-7. 

12- Lièvre A, Turpin A, Ray-Coquard I et al. Risk factors for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) severity and mortality among solid cancer patients and impact of the disease on anticancer treatment: A French nationwide cohort study (GCO-002 CACOVID-19). Eur J Cancer 2020;141:62-81. 

13- Pinato DJ, Zambelli A, Aguilar-Company J,et al. Clinical portrait of the SARS-CoV-2 epidemic in European cancer patients. Cancer Discov. 2020 Jul 31:CD-20-0773. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0773. Online ahead of print. 

14- Alves A, Panis Y, Mathieu P, Mantion G, Kwiatkowski F, Slim K, et al. Postoperative mortality and morbidity in French patients undergoing colorectal surgery: results of a prospective multicenter study. Arch Surg. 2005;140(3):278-83, discussion 84. 

15- Denost Q, Rouanet P, Faucheron JL, Panis Y, Meunier B, Cotte E, et al. To Drain or Not to Drain Infraperitoneal Anastomosis After Rectal Excision for Cancer: The GRECCAR 5 Randomized Trial. Ann Surg. 2017;265(3):474-80. 

16- Lefevre JH, Mineur L, Kotti S, Rullier E, Rouanet P, de Chaisemartin C, et al. Effect of Interval (7 or 11 weeks) Between Neoadjuvant Radiochemotherapy and Surgery on Complete Pathologic Response in Rectal Cancer: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial (GRECCAR-6). J Clin Oncol. 2016;34(31):3773-80.
17- Habr-Gama A, Perez RO, Sabbaga J, Nadalin W, Sao Juliao GP, Gama-Rodrigues J. Increasing the rates of complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a prospective study using additional chemotherapy during the resting period. Dis Colon Rectum. 2009;52(12):1927-34. 

18- El Amrani M, Lenne X, Clement G, Delpero JR, Theis D, Pruvot FR, et al. Specificity of Procedure volume and its Association With Postoperative Mortality in Digestive Cancer Surgery: A Nationwide Study of 225,752 Patients. Ann Surg. 2019;270(5):775-82.
19- Schwarz L, Bruno M, Parker NH, Prakash L, Mise Y, Lee JE, et al. Active Surveillance for Adverse Events Within 90 Days: The Standard for Reporting Surgical Outcomes After Pancreatectomy. Ann Surg Oncol. 2015;22(11):3522-9. 

20- Mirkin KA, Hollenbeak CS, Wong J. Time to Surgery: a Misguided Quality Metric in Early Stage Pancreatic Cancer. J Gastrointest Surg. 2018;22(8):1365-75. 

21- Swords DS, Zhang C, Presson AP, Firpo MA, Mulvihill SJ, Scaife CL. Association of time-to-surgery with outcomes in clinical stage I-II pancreatic adenocarcinoma treated with upfront surgery. Surgery. 2018;163(4):753-60. 

22- Mariette C, Markar S, Dabakuyo-Yonli TS, Meunier B, Pezet D, Collet D, et al. Health-related Quality of Life Following Hybrid Minimally Invasive Versus Open Esophagectomy for Patients With Esophageal Cancer, Analysis of a Multicenter, Open-label, Randomized Phase III Controlled Trial: The MIRO Trial. Ann Surg. 2019.
23- Bartlett EK, Roses RE, Kelz RR, Drebin JA, Fraker DL, Karakousis GC. Morbidity and mortality after total gastrectomy for gastric malignancy using the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program database. Surgery. 2014;156(2):298-304.
24- Wang WJ, Li R, Guo CA, Li HT, Yu JP, Wang J, et al. Systematic assessment of complications after robotic-assisted total versus distal gastrectomy for advanced gastric cancer: A retrospective propensity score-matched study using Clavien-Dindo classification. Int J Surg. 2019;71:140-8.

25- Fujiya K, Irino T, Furukawa K, Omori H, Makuuchi R, Tanizawa Y, et al. Safety of prolonged wait time for gastrectomy in clinical stage I gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2019;45(10):1964-8.

26- Oh SY, Lee JH, Lee HJ, Kim TH, Huh YJ, Ahn HS, et al. Natural History of Gastric Cancer: Observational Study of Gastric Cancer Patients Not Treated During Follow-Up. Ann Surg Oncol. 2019;26(9):2905-11.

27- Kawaguchi Y, Fuks D, Kokudo N, Gayet B. Difficulty of Laparoscopic Liver Resection: Proposal for a New Classification. Ann Surg. 2018;267(1):13-7. 

28- Hobeika C, Fuks D, Cauchy F, Goumard C, Soubrane O, Gayet B, et al. Impact of cirrhosis in patients undergoing laparoscopic liver resection in a nationwide multicentre survey. Br J Surg. 2020;107(3):268-77. 

29- An C, Choi YA, Choi D, Paik YH, Ahn SH, Kim MJ, et al. Growth rate of early-stage hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease. Clin Mol Hepatol. 2015;21(3):279-86. 

30- Kwak HD, Kim S-H, Seo YS, Song K-J. Detecting hepatitis B virus in surgical smoke emitted during laparoscopic surgery. Occup Environ Med 2016; 73: 857–63. 

31- Wisniewski PM, Warhol MJ, Rando RF, Sedlacek TV, Kemp JE, Fisher JC. Studies on the transmission of viral disease via the CO2 laser plume and ejecta. J Reprod Med 1990; 35: 1117–23. 

32- Alazawi W, Pirmadjid N, Lahiri R, Bhattacharya S. Inflammatoryand immune responses to surgery and their clinical impact.Ann Surg 2016; 264: 73–80. 

33- Centres for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report 2020: estimates of diabetes and its burden in the United States. https://www.cdc.gov/diabetes/pdfs/data/statistics/national-diabetes-statistics-report.pdf (accessed April 29, 2020). 

34- McEwen LN, Karter AJ, Waitzfelder BE, et al. Predictors of mortality over 8 years in type 2 diabetic patients: Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD). Diabetes Care 2012; 35: 1301–09. 

35- McEwen LN, Kim C, Karter AJ, et al. Risk factors for mortality among patients with diabetes: the Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) Study. Diabetes Care 2007; 30: 1736–41. 

36- Fontaine KR, Redden DT, Wang C, Westfall AO, Allison DB. Years of life lost due to obesity. JAMA 2003; 289: 187–93. 

37- Abdelaal M, le Roux CW, Docherty NG. Morbidity and mortality associated  with obesity. Ann Transl Med 2017; 5: 161. 

38- Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R, et al. Obesity-associatedhypoventilation in hospitalized patients: prevalence, effects, and outcome. Am J Med 2004; 116: 1–7. 

39- Aune D, Sen A, Norat T, et al. Body mass index, abdominal fatness, and heart failure incidence and mortality: a systematic review and dose-response meta-analysos of prospective studies. Circulation 2016; 133: 639–49. 

40- Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 32–42. 

41- Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. JAMA 2015; 313: 2263–73. 

42- Younossi ZM, Blissett D, Blissett R, et al. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe. Hepatology 2016; 64: 1577–86. 

43- Sattar N, Forrest E, Preiss D. Non-alcoholic fatty liver disease. BMJ 2014; 349: g4596. 

44- Mantovani A, Zaza G, Byrne CD, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of incident chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Metabolism 2018; 79: 64–76. 

45- Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes—5-year outcomes. N Engl J Med 2017; 376: 641–51. 

46- O’Brien R, Johnson E, Haneuse S, et al. Microvascular outcomes in patients with diabetes after bariatric surgery versus usual care: a matched cohort study. Ann Intern Med 2018; 169: 300–10. 

47- Jing X, Chen J, Dong Y, et al. Related factors of quality of life of type 2 diabetes patients: a systematic review and meta-analysis. Health Qual Life Outcomes 2018; 16: 189. 

48- Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, et al. Metabolic surgery in the treatment algorithm for type 2 diabetes: a joint statement by international diabetes organizations. Diabetes Care 2016; 39: 861–77.50 

49- Cummings DE, Rubino F. Metabolic surgery for the treatment of type 2 diabetes in obese individuals. Diabetologia 2018; 61: 257–64. 

50- Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg 2003; 238: 467–84.